Luego de su huida de París, Calvino fue a su ciudad natal, Noyon, donde renunció a los beneficios eclesiásticos que recibía por mediación de su padre desde hacía tiempo. De ahí partió hacia Angouleme, a la casa de un amigo y antiguo compañero de clase, Luis du Tillet, que era canónigo de la catedral, y quien simpatizaba con la Reforma. Éste había heredado de su padre unos 3 a 4 mil libros, una biblioteca enorme en aquellos días. Allí pasó Calvino varios meses, usando el nombre falso de Carlos de Espedille, aprovechando este tiempo para estudiar y, muy probablemente, para comenzar a bosquejar lo que habría de ser su obra magna: La Institución de la Religión Cristiana.
Finalmente, y luego de una corta visita a París y Orleáns, se establece en Basilea (de 1534 a 1536), donde publica su primera versión de la Institución, en marzo de 1536, redactada en latín. Esta versión original consta de 516 páginas, pasaría por 7 revisiones en los próximos 23 años, hasta alcanzar en 1559 el tamaño que tiene actualmente. La primera versión constaba de 6 capítulos, la última de 80 (esta obra monumental, que originalmente sería un breve manual de instrucción, habría de sufrir un aumento de un 500 %). “La Institución de Calvino vendría a ser la obra maestra que define la teología Protestante, el libro más importante que habría de ser escrito durante la Reforma.” (11) Y Wilhem Dilthey la califica “la exposición literaria y científicamente más perfecta del cristianismo desde sus orígenes.”(12) Calvino sale de Basilea en 1536 y se dirige a Estrasburgo con la intención de proseguir sus estudios y dedicarse a escribir. Pero algo ocurrió en el camino que habría de cambiar su vida para siempre. En este tiempo ya Calvino era un hombre muy conocido por los partidarios de la reforma, aunque no había cumplido aún los 27 años de edad. De manera que, al llegar a la ciudad de Ginebra en su camino a Estrasburgo, fue detenido por Guillermo Farel quien vio en Calvino el hombre que podía encargarse de la reforma en aquella ciudad. El mismo Calvino explica lo ocurrido:
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